Hititler'in konfederasyon merkezi seçtikleri Hattuşaş (Boğazköy), Amasya'nın güneybatısındadır. Amasya Kalesi'nin, dağılan Hitit Konfederasyonu'ndan sonra kurulan krallıklardan biri olan Amasit hükümdarlarından Amas zamanında yapıldığı ve sonradan Karsan tarafından onarıldığı öne sürülmektedir. MÖ 2000 yıllarından sonra bölgeye Frigler yerleşti. 500 yıl kadar Frig egemenliğinde kalan Amasya'nın bu dönemi hakkında pek az bilgi vardır. MÖ 533-333 yılları arasında Pers egemenliğinde kalan Amasya, daha sonra Pontus, Bizans, Selçuklu ve Osmanlı egemenliğine geçti.

Selçuklular ve İlhanlılar döneminde yapılan anıt mezarlarda mumyalanmış ölüleri ile farklı bir uygulamaya sahne oldu. Osmanlılar'da ise şehzadelerin devlet yönetiminde deneyim kazanmaları için görevlendirildikleri ayrıcalıklı bir vilayet oldu.